Экономист, политический деятель.
Дворянин. Окончил юридический факультет Новороссийского университета в Одессе, слушал лекции в Германии, ездил в Англию и Ирландию для изучения аграрных отношений. С 1890-х гг. примыкал к либеральному народничеству. С 1885 г. преподавал политическую экономию в Московском университете, позднее — проректор, с 1908 г. ректор. Член Государственного совета от АН и университетов.
Член партии кадетов и её ЦК с 1905 г. Проект аграрной реформы Мануйлова лёг в основу аграрной программы кадетов. Был редактором «Русских Ведомостей». В 1911 г. подал в отставку с поста ректора. В своём заявлении об отставке писал, что поскольку полицейская власть распоряжается в университете самостоятельно, ректор в таких условиях является бесполезным; получил широкую известность в связи с этим. Вместе с Мануйловым в отставку ушли свыше 30 ведущих профессоров. С 1914 г. — председатель Экономического совета Всероссийского союза городов.
После Февральской революции 1917 г. Мануйлов вошёл в первый состав Временного правительства в качестве министра народного просвещения (ушёл в отставку в июле). Заботился о скорейшем возобновлении занятий, поддержал проект государственного страхования учащихся вузов, предоставил факультетам вузов право самостоятельно устанавливать способы замещения вакансий. В мае отменено исключение из гимназий и реальных училищ без права поступления в другие учебные заведения; попечители учебных округов должны были начать (в соответствии с циркуляром, содержавшим основные правила упрощения) реформу русского правописания. Считал невозможной и бесперспективной деятельность правительства в условиях постоянной конфронтации с Советами РСД; полагал, что Временное правительство в такой ситуации должно уйти, объяснив стране, почему оно считает свою деятельность бесплодной. (Ранее Мануйлов настаивал на принятии декларации-воззвания, где социалистам предлагалось принять участие в правительстве, в результате чего в состав правительства вошли И.Г. Церетели и М.И. Скобелев).
После ухода из правительства вернулся в «Русские Ведомости» на должность главного редактора. На расширенном заседании ЦК кадетов 11–12 августа Мануйлов был в числе большинства, склонявшегося к установлению военной диктатуры для спасения страны от анархии.
После Октябрьской революции Мануйлов выехал в Тифлис, откуда направил письмо В.И. Ленину о своём желании сотрудничать с Советской властью. По возвращении в Москву в январе 1918 г. преподавал в Московском университете, позднее — консультант наркома финансов, активно участвовал в проведении денежной реформы 1922 г. С 1924 г. — член правления Госбанка. Занимался преподавательской деятельностью.